Un medicament deja aprobat, pare promițător în tratarea glioamelor de grad înalt

Glioamele maligne de grad înalt, inclusiv gliomul difuz de linie mediană (DMG) cu mutație H3K27M, rămân printre cele mai agresive tumori cerebrale la copii și adulți tineri, având un prognostic extrem de nefavorabil. Studiul cercetătorilor de la Universitatea din Michigan, Dana Farber Cancer Institute și Universitatea de Medicină din Viena s-a concentrat pe PDGFRA, o tirozin-kinază frecvent alterată (prin mutații sau amplificări) în această categorie de tumori, și pe avapritinib, un inhibitor selectiv PDGFRA/KIT aprobat pentru alte indicații oncologice. Autorii au investigat, în cadrul unor experimente preclinice și, ulterior, prin raportare clinică la opt pacienți, eficacitatea și posibilele mecanisme de acțiune (sau rezistență) ale avapritinib-ului în glioamele de grad înalt cu PDGFRA alterat.

• PDGFRA (Platelet-derived growth factor receptor alpha) prezintă amplificări/mutații la 14-15% dintre pacienții cu gliom de grad înalt (HGG) pediatric, având un rol oncogenic major în modele murine și în transcriptomica tumorilor de tip DMG H3K27M.  
• Inhibitorii anteriori (dasatinib, de ex.) au eșuat în general clinic, probabil din cauza toxicității crescute și/sau a penetranței scăzute la nivelul SNC.  
• Avapritinib este un inhibitor tirozin-kinazic de generație nouă, cu selectivitate crescută față de PDGFRA/KIT, deja aprobat în unele tumori gastrointestinale și mastocitoze sistemice, dar nevalidat până acum în glioame.

Date preclinice

Prevalența alterărilor PDGFRA în glioamele pediatrice

• Analizele de genomică și transcriptomică pe 261 de probe de gliom pediatric (inclusiv H3K27M) au arătat că PDGFRA era alterat (amplificări și/sau mutații) la aproape 15% dintre cazuri.  
• Majoritatea amplificărilor PDGFRA co-localizează cu KIT, ambele gene fiind pe locusul 4q12; un subset consistent prezintă copii extrachromozomale (ecDNA) cu număr foarte înalt de copii.  
• În concluzie, PDGFRA se dovedește o țintă potențială în aceste forme de tumori cerebrale.

Sensibilitatea la avapritinib in vitro

• În comparație cu alți inhibitori (dasatinib, crenolanib, axitinib), avapritinib a arătat cea mai bună potență asupra liniilor celulare derivate din glioame cu alterări PDGFRA (IC50 în gama nanomolară).  
• Kinomul testat indică mai puține ținte off-target pentru avapritinib față de dasatinib, fiind astfel probabil mai bine tolerat.  
• În testele cu linii de gliom H3K27M pediatric (amplificări PDGFRA și/sau mutații în domenii catalitice), avapritinib blochează fosforilarea receptorului și reduce fosforilarea căii S6, declanșând apoptoza fără a influența major ciclul celular.  
• Mecanistic, s-a evidențiat o posibilă modificare a localizării subcelulare a receptorului PDGFRA în prezența avapritinib, diferită în funcție de tipul exact de alterare (amplificare vs. mutații particulare).

Studii pe modele animale

• Avapritinib traversează bariera hemato-encefalică, atingând concentrații cerebrale de 1-10 µM (peste IC50 obținut in vitro).  
• În două modele murine ortotopice (un model cu PDGFRA mutant D842V și un model derivat de la un pacient cu PDGFRA amplificat), tratamentul cu avapritinib a prelungit supraviețuirea semnificativ (cu 27% și, respectiv, 88%). Într-un model foarte agresiv DIPG H3K27M cu PDGFRA supra-exprimat, avapritinib a îmbunătățit de asemenea supraviețuirea.  
• Analizele histologice au confirmat scăderea fosforilării PDGFRA și reducerea Ki-67, indicând o inhibare tumorală on-target.

Date clinice

Lot și administrare

• Opt pacienți (4-29 ani) cu gliom de grad înalt (7 având DMG H3K27M), în majoritatea cazurilor refractari/recidivați după tratamente convenționale, au primit avapritinib off-label (compassionate use).  
• Profil molecular: 7 din 8 aveau PDGFRA alterat (amplificat și/sau mutații în exoni diverși); un caz avea doar supraproducție de PDGFRA.  
• Doza zilnică orală a variat (100-300 mg), cu o medie de tratament de 4 luni.

Tolerabilitate și evenimente adverse

• Avapritinib s-a dovedit relativ bine tolerat: principala toxicitate a inclus trombocitopenie (n=3) și disfuncții enzimatice hepatice (n=3), rezolvate după reducerea dozei sau întrerupere temporară.  
• Nu s-au raportat hemoragii intracraniene semnificative. Evenimentele hemoragice minime (2 episoade intratumorale) au fost clinice nesemnificative și nu s-au agravat după reluarea tratamentului cu doză mai mică.  
• Nu s-au identificat deficite neurocognitive acute relevante (unii pacienți erau deja afectați de iradiere anterioară).

Eficacitate clinică

• Din cei 7 pacienți evaluabili imagistic, 3 au prezentat răspuns obiectiv (42% „rata de răspuns”): un caz cu remisiune completă (CR) și două cazuri cu răspuns parțial/minor. Unii au putut scădea dozele de corticosteroizi sau să le întrerupă total.  
• Pentru acești 3 respondenți, supraviețuirea mediană a atins 12 luni după inițierea avapritinib, cu control local al leziunilor primare, dar progresie metastatică în zone cu posibile căi de rezistență (e.g., amplificare EGFR).  
• În toată cohorta (n=8), supraviețuirea mediană a fost de 6,1 luni după începerea tratamentului, pe fondul unei populații foarte refractare și cu boală avansată.

Mecanisme potențiale de rezistență

• Prin analiză moleculară detaliată, un pacient cu leziune metastazată (caz 2) a prezentat rezistență localizată asociată unei de novo amplificări de EGFR și upreglare fosforilată a acestuia, ceea ce sugerează un mecanism de bypass al căii PDGFRA inhibate.  
• Alte tumori non-răspunzătoare aveau mutații PDGFRA potențial refractare la avapritinib (de ex. mutațiile extracelulare precum E325K sau anumite mutații în domeniul de legare ATP, N659K).

Concluzii și perspective

• Avapritinib s-a dovedit un inhibitor selectiv și potent, cu capacitate de penetrare intracerebrală, blocând creșterea in vitro și in vivo a glioamelor cu PDGFRA alterat.  
• Datele preliminare arată un răspuns radiologic și un control semnificativ al bolii la un subgrup de pacienți cu HGG/DMG pediatric, în ciuda istoricului refractar la alte tratamente.  
• Rezistența apare, în unele cazuri, prin activarea căilor alternative (EGFR) sau semnalizare intracelulară aval (AKT, ERK). Aceste constatări sugerează posibile combinații de inhibitori PDGFRA cu alți compuși (anti-EGFR sau anti-PI3K/MAPK).  
• Studiile clinice mai ample (de ex. trialul Rover, NCT04773782) vor fi necesare pentru a determina regimul optim, siguranța pe termen lung și validarea biomarkerilor de răspuns/resistență.

Mesaj esențial: Avapritinib, inhibitor PDGFRA/KIT cu penetranță bună la nivelul SNC, oferă o nouă speranță terapeutică în glioamele pediatrice de grad înalt cu alterări PDGFRA. Studiul propune date preclinice solide și rezultate clinice preliminare încurajatoare, deși sunt necesare trialuri mai ample pentru confirmare.