Studiu nu constată nicio diferență de siguranță sau eficacitate între paracetamol și ibuprofen în tratamentul ductulului arterial persistent la prematuri extremi

Un studiu clinic randomizat de tip pilot, realizat într-un singur centru din Regatul Unit, a evaluat siguranța și eficacitatea paracetamolului intravenos comparativ cu ibuprofenul intravenos ca tratament de salvare pentru ductul arterial persistent semnificativ hemodinamic la nou-născuți prematuri extremi. Cercetarea urmărește să aducă dovezi într-un domeniu marcat de incertitudine clinică și variații majore de practică.

Rezumatul principalelor idei

• Managementul ductului arterial persistent (DAP) la prematuri rămâne controversat, în special după primele zile de viață.
• În Regatul Unit, ibuprofenul este tratamentul standard, însă paracetamolul este frecvent utilizat „neconform etichetei”.
• Studiul PAIR este primul care compară paracetamolul și ibuprofenul intravenos ca tratament de salvare până la 4 săptămâni de viață.
• Nu au fost identificate diferențe semnificative statistic în eficacitate sau siguranță între cele două medicamente.
• Rezultatele susțin fezabilitatea unui studiu multicentric de amploare.

Context clinic și științific

Ductul arterial persistent este o afecțiune frecvent întâlnită la nou-născuții prematuri, în special la cei cu vârsta gestațională sub 28 de săptămâni. Deși majoritatea ducturilor se închid spontan, o proporție mică de sugari dezvoltă un DAP semnificativ hemodinamic (hsDAP), asociat cu instabilitate respiratorie și hemodinamică.

Dovezile actuale nu susțin tratamentul profilactic precoce (în primele 24–72 de ore), iar practica clinică se îndreaptă tot mai mult către management conservator și expectativ. Cu toate acestea, în situațiile în care DAP persistă și devine simptomatic, tratamentul farmacologic rămâne o opțiune pentru a evita intervențiile invazive.

Deși ibuprofenul este considerat standardul terapeutic în multe ghiduri, utilizarea paracetamolului a crescut semnificativ, în ciuda incertitudinilor legate de eficacitate, doze optime și profil de siguranță.

Despre studiul PAIR

Studiul PAIR a fost conceput ca un trial clinic randomizat, prospectiv, de tip pilot, desfășurat într-un singur centru, cu scopul de a evalua fezabilitatea, siguranța și eficacitatea comparativă a paracetamolului intravenos și a ibuprofenului intravenos ca tratament de salvare pentru hsDAP.

Au fost incluși 32 de nou-născuți prematuri, cu:

• Vârsta gestațională sub 32 de săptămâni sau greutate la naștere sub 1.500 g;
• Vârstă postnatală de maximum 28 de zile;
• DAP semnificativ hemodinamic confirmat ecocardiografic;
• Tablou clinic sugestiv pentru impact negativ al DAP asupra stării generale.

Definirea hsDAP s-a bazat pe criterii ecocardiografice standardizate, adaptate recomandărilor europene pentru ecocardiografia neonatală, fiind necesară prezența a cel puțin 3 din 6 criterii hemodinamice (diametrul ductului ≥2 mm, flux ductal pulsatile, flux diastolic retrograd, raport atriu stâng/aortă ≥2, debit ventricular stâng crescut, raport E/A mitral ≥1).

Randomizarea s-a realizat electronic, iar ecocardiografiile au fost interpretate în mod orb de trei cardiologi pediatri, pentru a reduce riscul de bias.

Intervenții terapeutice și monitorizare

Regimurile terapeutice au fost:

• Ibuprofen intravenos: doză inițială de 10 mg/kg, urmată de 5 mg/kg/zi timp de două zile (regim 10–5–5).
• Paracetamol intravenos: doză de încărcare de 20 mg/kg, urmată de 10 mg/kg la fiecare 6 ore, pentru 12 doze.

Monitorizarea a inclus zilnic hemoleucogramă, electroliți, funcție renală și teste hepatice (ALT, AST). Insuficiența renală a fost definită prin creatinină peste 100 micromoli/L sau diureză sub 0,5 mL/kg/oră.

Rezultate

Vârsta gestațională mediană a fost de 26,5 săptămâni, iar greutatea mediană la naștere de 846 g. Vârsta mediană la inițierea tratamentului a fost de 10,5 zile, reflectând un context de tratament tardiv, de tip „salvare”.

Obiectiv primar

Conversia hsDAP în DAP nesemnificativ sau închiderea completă a ductului a fost obținută:

• La 25,0% dintre sugarii tratați cu ibuprofen;
• La 37,5% dintre cei tratați cu paracetamol.

Închiderea completă a ductului a fost observată la 12,5% în grupul ibuprofen și la 25,0% în grupul paracetamol, fără diferențe semnificative statistic.

Rezultate secundare

Nu au existat diferențe semnificative între grupuri privind:

• Hemoragia intraventriculară;
• Enterocolita necrozantă;
• Displazia bronhopulmonară;
• Retinopatia de prematuritate.

Totuși, s-au observat tendințe clinice relevante:

• Supraviețuire fără displazie bronhopulmonară mai mare în grupul paracetamol;
• Forme severe de displazie bronhopulmonară și retinopatie de prematuritate care au necesitat tratament exclusiv în grupul ibuprofen.

Autorii subliniază că aceste diferențe trebuie interpretate cu prudență, având în vedere dimensiunea redusă a eșantionului și dezechilibrele de severitate inițială între grupuri.

Siguranță și reacții adverse

Profilul de siguranță a fost similar între cele două brațe. Nu s-au observat:

• Sângerări gastrointestinale;
• Hepatotoxicitate;
• Insuficiență renală persistentă.

Un singur caz de afectare renală tranzitorie a fost raportat în grupul ibuprofen. Câte un caz de hemoragie pulmonară a apărut în fiecare grup, fără legătură temporală clară cu medicația.

Interpretare și implicații clinice

Studiul PAIR reflectă fidel practica clinică reală, în care tratamentul farmacologic este inițiat tardiv, la sugari extrem de fragili, cu risc crescut de complicații. Rata mai scăzută de succes comparativ cu studiile care au inițiat tratamentul precoce sugerează că momentul intervenției este un determinant major al eficacității.

Datele sunt relevante în contextul noilor recomandări publicate în aprilie 2025 de Academia Americană de Pediatrie, care sugerează luarea în considerare a tratamentului farmacologic după două săptămâni de viață, în lipsa unor dovezi solide.

Puncte forte și limitări

Puncte forte:

• Design prospectiv randomizat;
• Definiții ecocardiografice standardizate;
• Rată excelentă de recrutare și retenție;
• Relevanță clinică ridicată.

Limitări:

• Eșantion mic, fără putere statistică pentru concluzii definitive;
• Lipsa orbirii duble;
• Posibil impact al tratamentelor open-label asupra rezultatelor secundare.

Concluzii

Studiul PAIR nu a identificat diferențe semnificative statistic între paracetamolul intravenos și ibuprofenul intravenos în tratamentul de salvare al ductului arterial persistent semnificativ hemodinamic la prematuri. Ambele opțiuni au demonstrat un profil de siguranță acceptabil. Rezultatele susțin fezabilitatea și necesitatea unui studiu multicentric de mari dimensiuni, care să clarifice rolul optim al paracetamolului în acest context clinic complex.