Imunoterapia orală cu arahide la copiii mici: eficacitate ridicată și profil de siguranță favorabil prin creștere lentă a dozei

Studiul SMACHO a evaluat imunoterapia orală cu arahide la copii preșcolari cu alergie confirmată, folosind o strategie cu creștere lentă a dozei și doză mică de întreținere. Cercetarea publicată în jurnalul The Lancet Regional Health – Europe arată că inițierea tratamentului la vârste mici, împreună cu escaladarea graduală la intervale de 4–6 săptămâni și o doză de întreținere de 285 mg proteină de arahide, poate obține o rată înaltă de toleranță susținută, cu puține reacții severe.
Rezultatele sugerează că imunoterapia orală cu arahide poate deveni o intervenție mai fezabilă și mai sigură la copiii mici, dacă protocolul este adaptat pentru tolerabilitate și aderență familială.

Idei principale

• Alergia la arahide afectează aproximativ 2% din populația din Europa de Vest și America de Nord.
• Doar 20–30% dintre persoanele alergice depășesc spontan alergia.
• Studiul a inclus 75 de copii cu vârsta de 12–47 luni, randomizați 2:1 la imunoterapie orală sau evitare strictă.
• 50 de copii au fost randomizați la imunoterapie orală, iar 25 la evitarea arahidelor.
• După 3 ani de tratament și 4–6 săptămâni de dietă fără arahide, toleranța susținută la cel puțin 750 mg proteină de arahide a fost obținută la 82% dintre copiii din analiza intention-to-treat și la 98% dintre cei care au finalizat protocolul.
• În populația per-protocol, 35 din 42 de copii au tolerat 5000 mg proteină de arahide la testul final de toleranță susținută.
• Evenimentele adverse au apărut după doar 0,7% dintre cele 43.537 de doze administrate.
• 22% dintre copiii din grupul de imunoterapie orală nu au avut nicio reacție alergică legată de doza zilnică în cei 3 ani de tratament.
• Administrarea adrenalinei la domiciliu pentru reacții legate de doză a fost necesară de 3 ori în întregul studiu.

Context

Imunoterapia pentru alergeni inhalatori este utilizată de peste 100 de ani, iar imunoterapia orală pentru alergii alimentare a fost investigată mai ales în alergia la arahide. Prima lucrare despre imunoterapia orală a fost publicată în The Lancet în 1908.

Studiile anterioare au arătat că imunoterapia orală poate induce desensibilizare, adică toleranță în timpul expunerii continue la alimentul alergenic. Totuși, această metodă a fost asociată cu reacții adverse frecvente, inclusiv reacții alergice severe și anafilaxie.

O meta-analiză a arătat că, la copiii de 4–17 ani, imunoterapia orală cu arahide crește riscul de anafilaxie comparativ cu evitarea alimentului. O revizuire sistematică ce a inclus 15 studii randomizate și 1530 de participanți a arătat că imunoterapia orală crește rata de desensibilizare, dar și frecvența evenimentelor gastrointestinale și a utilizării adrenalinei.

Interesul pentru tratamentul precoce este însă ridicat. Într-un studiu, 67% dintre familiile copiilor mici cu alergie la arahide și-au exprimat interesul pentru imunoterapia orală. Datele anterioare sugerau că vârsta mai mică ar putea fi asociată cu eficacitate mai bună și mai puține reacții adverse, dar dovezile pentru copiii sub 4 ani erau limitate.

Despre studiul SMACHO

SMACHO a fost un studiu clinic randomizat, deschis, desfășurat la clinica de cercetare a Spitalului pentru Copii și Tineri Sachs, Södersjukhuset, din Stockholm, Suedia.

Au fost identificați copii din Stockholm, cu vârsta de 12–47 luni, care aveau anticorpi IgE față de extractul integral de arahide sau față de Ara h 2 peste 0,1 kUA/L. Din 996 de copii eligibili pe baza testelor de laborator, 289 au fost selectați aleatoriu și invitați, iar părinții a 84 de copii au acceptat participarea.

Copiii au fost evaluați clinic, iar cei cu criterii de excludere nu au fost incluși. Criteriile de excludere au inclus boală severă, anafilaxie cu risc vital anterior, istoric de esofagită eozinofilică sau alte boli gastrointestinale, astm sever necontrolat, tratament biologic sau corticosteroizi orali.

Înainte de randomizare, copiii au efectuat un test oral de provocare cu arahide. Dozele administrate au fost 0,3 mg, 2,5 mg, 25 mg și 250 mg proteină de arahide, la intervale de 30 de minute. Copiii care au prezentat cel puțin un simptom alergic obiectiv la o doză cumulativă maximă de 277,8 mg au fost considerați alergici și au fost randomizați.

În total, 75 de copii au fost înrolați între 16 septembrie 2020 și 30 martie 2022. Dintre aceștia, 50 au fost randomizați la imunoterapie orală și 25 la evitare strictă a arahidelor.

Protocolul de imunoterapie orală

Copiii din grupul de imunoterapie orală au început tratamentul cu o doză echivalentă cu aproximativ un sfert din doza individuală la care reacționaseră în testul inițial, până la maximum 48 mg proteină de arahide.

Dozele foarte mici, până la 24 mg proteină de arahide, au fost administrate sub formă de amestec de făină de arahide și făină de ovăz, cu o concentrație finală de 4,6% proteină de arahide. Pentru dozele mai mari s-au folosit pufuleți cu arahide BAMBA, fiecare conținând 95 mg proteină de arahide.

Escaladarea dozei a fost realizată la spital la intervale de 4–6 săptămâni. Între vizite, copiii au continuat zilnic acasă doza tolerată. Când au atins doza de întreținere de 285 mg proteină de arahide, echivalentă cu trei pufuleți BAMBA, au continuat această doză pe durata tratamentului, cu vizite clinice la fiecare 3 luni.

După 3 ani de tratament, copiii din grupul de imunoterapie orală au efectuat un test oral de provocare cu doze cumulative până la 5000 mg proteină de arahide. Apoi au urmat 4–6 săptămâni de dietă strictă fără arahide, după care au repetat testul pentru evaluarea toleranței susținute.

Rezultate privind eficacitatea

Obiectivul principal a fost toleranța susținută la cel puțin 750 mg proteină de arahide după 3 ani de imunoterapie orală și 4–6 săptămâni de evitare completă a arahidelor.

În analiza intention-to-treat, diferența de risc între grupul de imunoterapie orală și grupul de evitare pentru obiectivul principal a fost de 70%, cu interval de încredere 95% între 53 și 87 și p < 0,0001.

În grupul de imunoterapie orală, doza cumulativă mediană tolerată la testul de toleranță susținută a fost de 5000 mg proteină de arahide, cu interval intercuartilic 3750–5000, echivalent cu aproximativ 25 de arahide. În grupul de evitare, doza mediană tolerată a fost de doar 3 mg, cu interval intercuartilic 3–153.

În populația per-protocol, 41 din 42 de copii din grupul de imunoterapie orală au obținut toleranță susținută la cel puțin 750 mg proteină de arahide. Diferența față de grupul de evitare a fost de 83%, cu interval de încredere 95% între 66 și 99 și p < 0,0001.

Doza maximă cumulativă de 5000 mg proteină de arahide a fost tolerată la testul de toleranță susținută de 35 din 42 de copii din grupul de imunoterapie orală. La testul de după 3 ani, înainte de perioada fără arahide, toți copiii care au finalizat protocolul în grupul de imunoterapie au tolerat cel puțin 750 mg proteină de arahide.

În grupul de evitare, doar un copil a tolerat 5000 mg proteină de arahide la testul de 3 ani. Comparativ cu evitarea, diferența de risc pentru tolerarea dozei de 5000 mg la testul de toleranță susținută a fost de 78%, cu interval de încredere 95% între 64 și 93 și p < 0,0001.

Siguranța tratamentului

În total, pe parcursul celor 3 ani de imunoterapie orală, au fost administrate 43.537 de doze. Evenimentele adverse au fost raportate după 0,7% dintre doze.

În populația intention-to-treat, 11 din 50 de copii din grupul de imunoterapie orală, adică 22%, nu au avut nicio reacție alergică legată de doza zilnică de arahide pe parcursul celor 3 ani. Dintre copiii care au finalizat 3 ani de imunoterapie, 8 din 42, adică 19%, nu au raportat nicio reacție alergică.

Evenimentele adverse au fost cel mai frecvent ușoare. 72% dintre reacții au inclus simptome orale sau labiale, urticarie ori eczemă. Simptomele gastrointestinale au reprezentat 9% dintre toate evenimentele adverse raportate.

Nu au fost observate simptome gastrice persistente sau semne sugestive pentru esofagită eozinofilică. Au fost raportate 8 evenimente adverse severe legate de doză, la 6 copii. Dintre acestea, 6 au apărut în faza de creștere a dozei, iar 4 au fost considerate anafilaxie, toate în faza de escaladare.

Adrenalina administrată la domiciliu pentru reacții legate de doza de imunoterapie a fost necesară de 3 ori în întregul studiu. Doi copii au folosit autoinjectoare cu adrenalină în faza de creștere a dozei, iar niciun copil nu a avut nevoie de adrenalină în faza de întreținere.

La testele finale, reacțiile alergice au fost mai ușoare în grupul de imunoterapie orală decât în grupul de evitare. Reacții de grad 5, precum anafilaxie sau dificultăți respiratorii, au apărut la 2,4% dintre copiii din grupul de imunoterapie, comparativ cu 25% în grupul de evitare.

Modificări imunologice

Tratamentul a avut efecte semnificative asupra anticorpilor specifici. Nivelurile de anticorpi IgE față de arahide și Ara h 2 au scăzut în timp în grupul de imunoterapie orală și au fost semnificativ mai mici decât în grupul de evitare după 3 ani.

În schimb, anticorpii IgG4 față de arahide și Ara h 2 au crescut în timp în grupul de imunoterapie orală, cu diferențe semnificative între grupuri încă după 1 an. În grupul de evitare nu au fost observate modificări ale nivelurilor de IgG4 în timp.

Acest tipar, cu scăderea IgE și creșterea IgG4, este compatibil cu răspunsul imunologic așteptat în timpul imunoterapiei orale.

Interpretarea rezultatelor

SMACHO sugerează că o strategie de imunoterapie orală cu arahide începută devreme, cu creștere lentă a dozei și doză mică de întreținere, poate păstra eficacitatea, dar reduce povara reacțiilor adverse.

Comparativ cu studii anterioare la copii mici, rezultatele sunt similare sau ușor mai bune ca eficacitate, dar cu profil de siguranță favorabil. În studiul IMPACT, cu doză de întreținere de 2000 mg proteină de arahide, 98% dintre participanți au avut reacții adverse legate de tratament și 22% au necesitat adrenalină la domiciliu. În SMACHO, reacțiile adverse legate de doză au fost raportate la 78% dintre copii, iar utilizarea adrenalinei pentru reacții legate de doză a fost de 4%.

În studiul DEVIL, care a comparat doze de întreținere de 300 mg și 3000 mg proteină de arahide, toleranța susținută a fost similară sau ușor mai bună în grupul cu doza mai mică. Aceste date, împreună cu rezultatele SMACHO, susțin ideea că o doză de întreținere în jur de 300 mg proteină de arahide poate fi suficientă pentru mulți copii mici.

Un aspect practic important este intervalul lung și flexibil de creștere a dozei, de 4–6 săptămâni. Acesta a redus povara tratamentului, a permis adaptarea la infecții sau călătorii și a susținut aderența familiilor.

Folosirea pufuleților cu arahide BAMBA pentru dozele peste 24 mg a crescut fezabilitatea, deoarece produsul a fost bine acceptat de copii, are textură ușor de consumat și se dizolvă în contact cu saliva, reducând riscul de înec. Pentru dozele foarte mici, amestecul de făină de arahide și ovăz a permis administrarea precisă.

Limitări

Studiul a fost deschis, fără grup placebo, deoarece mascarea pufuleților cu arahide ar fi fost dificilă. Din acest motiv, comparațiile cu studii placebo-controlate trebuie făcute cu prudență.

Testele de provocare orală nu au fost orbite. În plus, pentru randomizare a fost suficient un singur semn obiectiv la testul inițial, uneori ușor, cum ar fi umflarea buzelor sau o reacție cutanată. Totuși, 30% dintre copiii randomizați au necesitat adrenalină în timpul testului inițial de provocare, ceea ce arată că populația a inclus și copii cu reacții relevante clinic.

Dimensiunea eșantionului a fost relativ mică, cu 75 de participanți, ceea ce limitează generalizarea. Evenimentele adverse au fost raportate de părinți, ceea ce poate introduce erori de măsurare. De asemenea, rezultatele se aplică în principal copiilor mici sensibilizați la arahide și nu pot fi extinse automat la copii mai mari sau adulți.

Concluzii

Studiul SMACHO arată că imunoterapia orală cu arahide la copiii de 12–47 luni, realizată prin creștere lentă a dozei și doză mică de întreținere, poate obține o rată înaltă de toleranță susținută și un profil de siguranță favorabil.

După 3 ani de tratament și 4–6 săptămâni fără arahide, toleranța susținută la cel puțin 750 mg proteină de arahide a fost obținută la 82% dintre copiii randomizați și la 98% dintre cei care au finalizat protocolul. În plus, majoritatea copiilor care au finalizat tratamentul au tolerat doza maximă testată de 5000 mg proteină de arahide.

Rezultatele susțin o strategie de imunoterapie orală mai puțin intensă, începută precoce, cu escaladare lentă și doză de întreținere redusă. Sunt necesare studii comparative directe pentru a stabili protocolul optim, dar SMACHO oferă un model practic, eficient și potențial mai sigur pentru tratamentul alergiei la arahide la copiii mici.