Nou studiu pune la îndoială legătura între sănătatea mamei în timpul sarcinii și riscul de autism

Un studiu realizat în Danemarca și publicat recent, având ca scop investigarea legăturii dintre diagnosticele medicale materne din jurul sarcinii și riscul de autism la copii. Cercetătorii și-au propus să evalueze în mod cuprinzător condițiile de sănătate ale mamelor și să stabilească în ce măsură aceste asociere reflectă un posibil efect direct asupra fătului ori, dimpotrivă, factori familiali comuni (genetici sau de mediu).
Autismul (numit în studiu și tulburare de spectru autist – TSA) este o tulburare de neurodezvoltare caracterizată prin diferențe în comunicarea socială și comportamente repetitive/restrictive, de obicei diagnosticată în primii ani de viață. Întrucât autismul are origini neurodezvoltare timpurii, numeroase cercetări au investigat factori nongenetici materni din perioada perinatală. S-a raportat asocierea dintre diagnosticul de autism la copil și anumite condiții materne precum depresia, diabetul sau afecțiunile imune. Totuși, rămân goluri de cunoaștere importante:

• Majoritatea studiilor s-au concentrat pe câteva boli materne, iar comorbiditățile materne (co-apariția mai multor afecțiuni) nu au fost analizate simultan.
• Nu este clar dacă aceste asociere reflectă un efect direct al bolii materne (inclusiv medicația asociată) asupra fătului ori o confundare familială (factori genetici sau de mediu partajați în familie).

Mecanismele posibile prin care diagnosticele materne pot influența riscul de autism includ factori biochimici ce traversează placenta, efecte medicamentoase, dar și moștenirea genetică și/sau expunerea comună la factori de mediu (poluare, statut socioeconomic, stil de viață). Pentru a separa influențele familiale de cele potențial cauzale, studiul a utilizat atât design pe frați (analize care compară frați cu și fără autism) cât și analize cu “control negativ” patern (compararea asocierii dintre diagnostic la mamă și autism cu cea dintre diagnostic la tată și autism).

Despre studiul actual

Obiectiv și populație de studiu

Cercetătorii au analizat date din registrele naționale daneze, incluzând 1.131.899 copii (născuți de 648.901 mame) între 1998 și 2015. Dintre acești copii, 18.374 (1,6%) au fost diagnosticați cu TSA în perioada de urmărire (mediana urmăririi: 9,7 ani). Mediana vârstei la diagnostic a fost de 8,3 ani (IQR 5,4–11,8); pentru copiii mai mici de 8 ani, media vârstei la diagnostic a fost 5,6 ani (IQR 4,2–6,8). Autorii au avut informații despre:

• Diagnosticele materne din ultimii 12 și 48 de luni înainte de naștere, codificate ICD-10.
• Date demografice și socioeconomice (vârsta mamei, venit, educație etc.)
• Numărul de prezentări medicale la sistemul de sănătate într-un an anterior nașterii (ca măsură a nivelului de utilizare a sistemului de sănătate).

Au fost incluse în analize diagnostice materne cu o frecvență minimă de 0,1% (pentru afecțiuni acute/noncronice) sau 0,05% (pentru afecțiuni cronice), rezultând:

• 168 diagnostice materne noncronice
• 68 diagnostice materne cronice

Ulterior, cercetătorii au rulat modele de tip Cox proportional hazards, ajustate pentru factorii de confuzie (de exemplu, vârsta mamei, anul nașterii, utilizarea sistemului medical) și au efectuat analize de sensibilitate (restricționând perioada de urmărire, definind diferit expunerea ș.a.).

Metode suplimentare pentru investigarea confundării familiale

• Analiza pe frați (sibling analysis): s-au analizat familiile unde există cel puțin doi copii în cohortă, dintre care unii pot fi discordanți la diagnostic (unul are autism, celălalt nu). Aceste modele controlează implicit factorii familiali comuni nemăsurați (genetici și de mediu) și ajută la evaluarea potențialei confundări familiale.
• Analiza tipar „control negativ”: s-a comparat asocierea dintre diagnosticele materne și autism cu asocierea dintre aceleași diagnostice la tată și autism. Dacă un diagnostic se dovedește la fel de asociat cu autismul și la tată, este semn probabil că asocierea este datorată factorilor familiali comuni și nu unui efect direct al diagnosticului matern asupra fătului.

Rezultate

Asocierea între diagnosticele materne și autism – modelele inițiale și ajustate

• Din cele 236 diagnostice materne (168 noncronice + 68 cronice) analizate inițial, 42 au rămas asociate semnificativ statistic cu autismul după ajustarea pentru variabilele socioeconomice și corecția pentru testări multiple.
• Dintre aceste 42, au apărut:
  • Condiții psihiatrice – de pildă, depresie majoră (HR = 2,06; 95% CI 1,78–2,39).
  • Afecțiuni obstetricale – de pildă, ruperea prematură a membranelor (HR = 1,13; CI 1,05–1,21), fals travaliu (HR = 1,23; CI 1,15–1,31).
  • Condiții cardiometabolice – de pildă, diabet în sarcină (HR = 1,23; CI 1,12–1,36), hipertensiune primară (HR = 1,34; CI 1,08–1,67).
  • Alte diagnostice – de exemplu, fracturi craniene și faciale (HR = 1,98; CI 1,28–3,05), epilepsie (HR = 1,38; CI 1,16–1,64), cancer mamar (HR = 1,98; CI 1,25–3,13).
• Într-un model cu toate diagnosticele semnificative introduse simultan (multidiagnosis model), 30 de diagnostice au rămas asociate cu autismul, sugerând că o parte din asocieri erau explicate de comorbiditățile cu alte afecțiuni.

Analize pe subgrupuri

• Stratificare pe sexe (băieți vs. fete): riscul de autism a fost mai mare global la băieți, însă nu s-au observat diferențe semnificative între asocieri la fete și băieți la nivel de diagnostic matern (limite mari de încredere datorate prevalenței mai mici la fete).
• Stratificare după prezența/absența dizabilității intelectuale (ID): majoritatea asocierilor au fost mai puternice pentru autismul fără dizabilitate intelectuală. Totuși, puterea statistică mai mică pe subgrup a limitat concluziile.

Analize de sensibilitate

• Variarea unor factori precum definiția utilizării sistemului medical, perioada de expunere (12, 48, 72 de luni) sau necesitatea a două diagnostice pentru confirmarea expunerii nu au modificat substanțial concluziile de ansamblu.
• Excluderea mamelor cu diagnostic de autism nu a adus schimbări semnificative în rezultatele modelului.
• Neajustarea pentru utilizarea sistemului de sănătate a crescut numărul diagnosticulor asociate cu autismul, ceea ce sugerează că lipsa acestei ajustări poate introduce asocieri false pozitive (posibil din cauza comportamentelor de căutare a îngrijirii medicale).

Evaluarea confundării familiale

1. Analiza pe frați

• Eșantionul a inclus 851.570 copii (familii cu minimum 2 copii). Dintre cei 18.374 copii cu TSA, 12.138 (66%) proveneau din familii cu frați discordanți la autism.
• Modelul pentru frați controlează factori precum gene comune și mediu familial.
• În majoritatea cazurilor, efectele au fost mult atenuate după controlul factorilor familiali. De pildă, punctele de hazard (HR) au scăzut cu 38–71%, iar majoritatea diagnosticelor și-au pierdut semnificația statistică.
• Această atenuare indică un impact al factorilor familiali comuni (genetici sau de mediu) asupra asocierilor.
• Pentru unele diagnostice (de exemplu, diabet în sarcină), concluzia e mai puțin clară deoarece scăderea semnificației a fost mai degrabă datorată lărgirii intervalelor de încredere decât unei mișcări puternice spre nul a HR.

2. Analiza paternă (control negativ)

• Când s-a comparat asocierea dintre diagnosticul matern și autism cu cea dintre același diagnostic patern și autism, majoritatea condițiilor (inclusiv psihiatrice) au avut valori similare și la tată.
• Această situație sugerează confundare familială (probabil factori genetici comuni) în multe dintre asocieri, dat fiind că tatăl nu are un efect direct asupra mediului intrauterin.
• Excepții: câteva diagnostice materne – de exemplu astmul, anumite leziuni, tulburări ale rotulei – nu au prezentat asocieri la tată, indicând potențial un efect direct (fie biologic, fie prin medicație) sau un efect genetic matern „indirect”.

Sinteza principală

• Dintre cele 42 de diagnostice inițial semnificative, doar 30 au rămas asociate cu autismul după ajustarea pentru comorbidități materne.
• Modelele în rândul fraților și analiza paternă au indicat o contribuție majoră a confundării familiale, în special pentru condițiile psihiatrice, obstetricale și multe afecțiuni cronice.
• Câteva asocieri nu au putut fi explicate suficient prin datele disponibile, fiind necesare cercetări ulterioare pentru mecanismele posibile (efect direct asupra fătului, medicație, efecte genetice indirecte materne ș.a.).

Concluzii

Studiul oferă o imagine cuprinzătoare a legăturii dintre sănătatea maternă în jurul sarcinii și riscul de autism la copil. Rezultatele subliniază:

• Mai multe diagnostice materne (psihiatrice, obstetricale, cardiometabolice etc.) sunt asociate cu un risc crescut de autism în modelele clasice de cohortă.
• Cea mai mare parte a acestor asocieri par să fie explicate de factori familiali comuni (genetici și/sau de mediu), evidențiați prin analizele pe frați și comparația cu diagnostice paterne.
• Unele condiții materne (astmul, anumite leziuni, tulburări articulare) pot avea efect specific sau indirect asupra fătului, dat fiind că asocierea lor nu a fost regăsită și la tată.

Implicațiile sunt multiple: pe de o parte, rezultatele sugerează o contribuție semnificativă a fondului genetic și a mediului familial în asocierea dintre diagnosticele materne și autism; pe de altă parte, este nevoie de studii suplimentare care să clarifice mecanismele biologice sau genetice în aceste asocieri. Clarificarea surselor de confundare este esențială pentru a informa corect mamele, medicii și comunitatea cu privire la rolul real al anumitor afecțiuni materne în etiologia autismului.